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药物脱靶效应|安全药理学评价|44药物安全性靶点|安全性评价服务

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对于大多数制药公司来说,在药物发现的早期进行测试,可以减少损耗,并有助于在药物发现和开发的后期更好地预测不良反应。

药理学研究在药物非临床研究中具有重要意义,分为主要药效学研究(primary pharmacodynamic studies)、次要药效学研究( secondary pharmacodynamic studies)和安全药理学研究( safety pharmacological studies)。主要药效学研究是指对某物质进行的与预期的治疗目标相关的作用和/或作用模式的研究。次要药效学研究则是指对某物质进行的与预期的治疗目标不相关的作用和/或作用模式的研究。ICH S7A(《人用药物安全药理学研究指导原则》)中将安全药理学定义为:主要是研究某物质在治疗剂量以内或治疗剂量以上剂量的暴露水平时,潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响。即是观察可能在次要药效学研究中观察到的与主要靶标以外的靶标的相互作用(即脱靶效应)。

在动物模型或临床研究中,脱靶效应往往会导致ADR。其结果通常可作为评价某物质进入临床试验(包括首次用于人体研究)的基本风险/效益比以及某些不良反应的可监测性和严重性的重要指标之一。脱靶效应可能会导致不良反应或药物研发中断,而体外药理学安全性分析可以检测药物不良反应、预测药物潜在风险和评估药物安全范围。因此,在药物发现过程的早期,对候选药物的药理学特征进行表征和鉴定,有助于降低A ADR的发病率。

Src家族激酶(SFK)是一个非受体蛋白酪氨酸激酶家族。Lck是Src家族中的成员,Lck激酶同Src家族其他成员一样包含一个N端膜定位结构域、一个独有结构域、一个SH3结构域、一个SH2结构域、一个酪氨酸激酶结构域和一个C端负调控结构域。Lck激酶最常在T淋巴细胞中表达,与T细胞共受体CD4和CD8的细胞质尾部相关联。据报道,Src家族激酶活性在多种人类癌症中均有升高,包括乳腺癌和结肠癌。这种增加的Src活性已被证明在人类癌症的发展中发挥重要作用。Src通过多种信号通路发挥作用,lck作为Src家族激酶成员,在多种信号通路中也发挥着重要作用。研究发现,Lck是一个高度同源Src家族激酶,脱靶抑制其它Src家族成员有可能导致多种细胞功能的抑制,包括细胞生长、分化与存活。因而,选择LCK作为安全性评价靶点,在新药研发中可以有效避免脱靶效应。

威斯尼斯人wns2299cn根据AstraZeneca,GlaxoSmithKline,Novartis和Pfizer共同建议的检测脱靶效应的44个早期药物安全性靶点,另外增加了46个与中枢神经系统、心血管系统、代谢、免疫等与不良反应相关的重要靶点,建立了包括GPCR、离子通道、酶、单胺转运体与核受体在内的44与90个靶点的安全性评价筛选模型。SafetyOne44选择了被确定为临床ADRs的靶点和途径,符合早期危害识别、脱靶相关风险的评估和缓解,从而确保安全。SafetyMax90为临床前候选化合物(PCC)优化提供数据,识别脱靶效应,有利于筛选药物,对候选药物ADRs进行评估与改进,以最少或没有脱靶活性的化合物进入研发阶段,减少研发延误,减少使用的动物模型,降低成本。

威斯尼斯人wns2299cn脱靶效应筛选Panel优势:

·是基于功能的筛选,关注最终功能,假阴性和假阳性远远优于binding assay。

·能够同时进行激动效应和抑制效应的测试,提供更加全面的药物脱靶效应信息。

·提供中英文报告,全面支持中美IND申报。

·周期短,周周安排,即到即检。

验证数据展示:


Fig.2 SafetyOne44雷达图


Fig.3 SafetyMax90雷达图

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